La N-acétylcystéine et la santé mentale : que dit la recherche ?

La N-acétylcystéine (NAC), une forme de la cystéine, un acide aminé, est largement utilisée dans les médicaments d'urgence pour traiter les personnes souffrant d'une surdose d'acétaminophène ou de paracétamol. Des études contrôlées par placebo ont examiné l'efficacité de la NAC comme traitement du trouble dépressif majeur, du trouble bipolaire, de la schizophrénie, de la trichotillomanie et d'autres troubles du contrôle des impulsions, et des troubles liés à la consommation de drogues. La NAC est généralement bien tolérée aux doses utilisées pour traiter les troubles psychiatriques, mais certains patients signalent des nausées, des vomissements, des brûlures d'estomac, des rougeurs et de la fièvre. Les études portant sur les avantages de la NAC pour les troubles psychiatriques majeurs font état de résultats mitigés. Cet article présente un résumé des résultats majeurs de la recherche.

La N-acétylcystéine (NAC) : mécanismes d'action

La NAC permet de reconstituer les réserves du principal antioxydant du corps, glutathion, une molécule qui joue un rôle essentiel dans la destruction des molécules d'oxygène réactif toxique (les radicaux libres), réduisant ainsi les dégâts intracellulaires causés par ces molécules hautement réactives. La NAC réduit également les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et le facteur alpha de nécrose tumorale, qui sont impliqués dans la pathogénie de la schizophrénie, du trouble bipolaire et de l'humeur dépressive. La NAC augmente le taux de cystéine qui module les voies synthétiques du glutamate et de la dopamine, et stimule la sécrétion de dopamine.

La NAC, le trouble majeur dépressif (TMD) et les troubles bipolaires

Une méta-analyse et une revue systématique des études contrôlées par placebo sur la NAC dans l'humeur dépressive chez les personnes ayant été diagnostiquées de trouble dépressif majeur, de trouble bipolaire et d'autres troubles psychiatriques ont porté sur cinq études contrôlées par placebo répondant aux critères d'inclusion grâce à leur ampleur et à leur rigueur méthodologique (574 participants au total). Les personnes souffrant d'humeur dépressive dans le contexte de différents troubles psychiatriques ont connu une amélioration modérée des symptômes de l'humeur dépressive et une amélioration du fonctionnement global en réponse à une monothérapie de NAC après 12 à 24 semaines. Au cours d'une étude complémentaire en double aveugle de 16 semaines (252 participants), des adultes ayant été diagnostiqués de trouble dépressif majeur ont été répartis au hasard entre un groupe recevant de la NAC et un groupe recevant un placebo tout en prenant leur antidépresseur habituel. À la 16e semaine (mais pas à la 12e semaine), le taux de réponse et de rémission fut plus élevé dans le groupe ayant reçu de la NAC. Les membres du groupe ayant reçu de la NAC ont signalé un taux plus élevé de troubles gastro-intestinaux.

Au cours d'un essai complémentaire en double aveugle d'une durée de 6 mois (75 participants), des adultes atteints d'un trouble bipolaire ont été répartis au hasard entre un groupe recevant de la NAC, 2 000 mg/jour, et un groupe recevant un placebo, tout en poursuivant leur traitement habituel. Les personnes ayant reçu la NAC ont connu une réduction significative et prolongée des symptômes de l'humeur dépressive et une amélioration du fonctionnement global par rapport au groupe ayant reçu le placebo. Les améliorations ont été perdues un mois après la fin de la prise de NAC. Au cours d'une phase ouverte de 2 mois d'une étude randomisée contrôlée par placebo, 149 personnes modérément déprimées chez lesquelles on a diagnostiqué un trouble bipolaire ont été traitées avec de la NAC (1gm BID). À la fin de l'étude, les symptômes d'humeur dépressive avaient considérablement diminué et les indices de fonctionnement et de qualité de vie s'étaient améliorés. Dans une étude subséquente à double insu et contrôlée par placebo menée par les mêmes auteurs, 149 patients bipolaires stables, répartis au hasard dans un groupe recevant de la NAC (2 g/jour) et un groupe recevant un placebo, on n'a pas constaté de différences significatives dans les taux de récurrence et les résultats mesurés du fonctionnement et de la qualité de vie pendant la poursuite du traitement. À la fin de l'étude, les scores des symptômes sont demeurés faibles et on a constaté peu de changements dans les résultats mesurés dans les deux groupes, NAC et placebo.

Dans une étude complémentaire en double aveugle durant 16 semaines récemment publiée (181 participants), des adultes atteints d'un trouble bipolaire avec un épisode dépressif aigu ont été randomisés pour recevoir soit de la NAC à 2 000mg/jour, de la NAC avec des nutraceutiques, ou un placebo, tout en continuant à prendre leurs médicaments psychotropes habituels. Le traitement combiné consistait en NAC plus 16 substances connues pour être bénéfiques à la fonction mitochondriale, parmi lesquelles de la L-carnitine, de l'ubiquinone (coenzyme Q10), de l'acide alpha lipoïque (ALA) et des co-facteurs requis pour le fonctionnement normal de la mitochondrie. À la fin de l'étude, aucune différence entre les groupes n'a été observée dans la gravité de l'humeur dépressive bipolaire mesurée sur l'échelle de dépression Montgomery-Åsberg (MADRS). Cependant, 20 semaines après l'arrêt du traitement, les personnes du groupe ayant reçu le traitement combiné ont signalé une amélioration clinique significativement plus importante que celles du groupe ayant reçu le placebo. Les auteurs ont interprété cette constatation comme un avantage possiblement retardé du protocole de traitement d'association ou comme une amélioration clinique après l'arrêt du traitement.

La NAC et la schizophrénie

Comme dans le trouble bipolaire, les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter un stress oxydatif relativement plus important que les personnes en bonne santé. Le niveau de stress oxydatif peut être corrélé à des changements dans les membranes des cellules neuronales et au dysfonctionnement mitochondrial qui déterminent la gravité des symptômes chez les personnes atteintes de schizophrénie. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent également présenter une diminution du taux de glutamate dans le cortex préfrontal. La supplémentation en NAC peut réduire la gravité des symptômes psychotiques en réduisant le stress oxydatif global et en augmentant le taux de glutamate dans le SNC. Dans une vaste étude complémentaire en double aveugle d'une durée de 6 mois (140 participants), des adultes atteints de schizophrénie réfractaire au traitement ont été randomisés pour recevoir 1 000 mg de NAC deux fois par jour en comparaison avec un placebo, tout en continuant à prendre leur médicament antipsychotique. Les membres du groupe ayant reçu la NAC ont connu une amélioration modérée des symptômes négatifs (comme l'apathie, le manque de pensée, le retrait social), une amélioration du fonctionnement global et une réduction des mouvements anormaux involontaires (les symptômes extrapyramidaux causés par leur antipsychotique). Les personnes qui ont reçu de la NAC en supplément se sont mises à prendre mieux soin d'elles, ont montré une plus grande interaction sociale, une amélioration de leur motivation et une humeur plus stable. Comme dans l'étude portant sur le trouble bipolaire, les améliorations ont disparu un mois après l'arrêt de la prise de NAC. Fait significatif : avant l'étude, 60 % des sujets avaient répondu partiellement à un essai prolongé sur la clozapine, un antipsychotique atypique considéré comme le traitement le plus efficace de la schizophrénie réfractaire au traitement.

La NAC et les troubles des habitudes et des impulsions

Les résultats de petits essais cliniques confirment que la NAC peut être bénéfique pour les troubles du contrôle des impulsions, dont la trichotillomanie et le jeu pathologique. Les résultats d'études de cas et de petites études contrôlées par placebo suggèrent qu'une dose de NAC comprise entre 600 mg et 2 400 mg/jour peut améliorer les symptômes de l'arrachage compulsif des cheveux (trichotillomanie), des rongements d'ongles et du picage cutané. Les sujets ayant été diagnostiqués de problème de jeu pathologique et ayant répondu à la NAC à une dose de 1 800 mg/jour dans une étude ouverte de 8 semaines ont été randomisés pour recevoir soit de 1 800 mg de NAC, soit un placebo dans une étude subséquente contrôlée par placebo qui a duré 6 semaines supplémentaires. À la fin de l'étude, 83 % des sujets du groupe ayant reçu la NAC ont bien répondu, contre seulement 28 % des sujets du groupe placebo.

La NAC, la consommation de drogue et la toxicomanie

De nombreuses études animales et humaines ont porté sur le rôle de NAC dans le traitement de la toxicomanie. Le mécanisme d'action consiste à rétablir les voies glutamatergiques normales qui sont devenues déséquilibrées par l'utilisation chronique de substances qui affectent la dopamine et d'autres neurotransmetteurs. Dans une petite étude ouverte (24 participants), des adultes chez qui on a diagnostiqué un trouble lié à l'usage de cannabis traité avec 2 400 mg/jour de NAC ont signalé une réduction de leur consommation quotidienne de cannabis et une réduction de leur consommation compulsive de cannabis. Dans une petite étude contrôlée par placebo (29 participants), des adultes dépendants de la nicotine, randomisés pour prendre soit 2 400 mg/jour de NAC ou un placebo, ont signalé des réductions équivalentes et non significatives du tabagisme. Les résultats d'une autre petite étude de 6 mois suggèrent que 1 200 mg/jour de NAC pourrait réduire les effets néfastes de la nicotine sur l'ADN en diminuant potentiellement le risque de cancer chez les fumeurs chroniques.

La NAC et le trouble obsessionnel-compulsif

On a émis l'hypothèse que la gravité des symptômes chez les personnes atteintes de trouble obsessionnel-compulsif pourrait être liée au stress oxydatif global. À ce jour, un seul rapport de cas a été publié sur la NAC comme traitement des TOC. Dans ce rapport, une personne atteinte d'un trouble obsessionnel-compulsif réfractaire grave traité avec 3 g/jour de NAC en complément de fluvoxamine a connu une amélioration significative et prolongée de ses compulsions et obsessions.

Découvertes récentes sur la NAC et avantages pour la santé mentale

Le stress oxydatif peut être un facteur sous-jacent commun contribuant à la pathogenèse de troubles psychiatriques disparates, y compris le trouble bipolaire, les troubles de contrôle des impulsions, la schizophrénie et les troubles liés à la consommation de drogues. De nouveaux résultats confirment que la supplémentation de NAC atténue la gravité des symptômes de ces troubles par différents mécanismes, dont le rétablissement du principal antioxydant de l'organisme, le glutathion, la réduction du taux sérique de cytokines pro-inflammatoires et la modulation des voies biosynthétiques du glutamate et de la dopamine. Bien que les résultats soient incohérents, l'accumulation de preuves confirme que la supplémentation en NAC a des effets bénéfiques sur le trouble bipolaire, la schizophrénie, les troubles du contrôle des impulsions et les troubles liés à la consommation de drogues. Les résultats d'une étude récemment publiée suggèrent que l'administration d'un supplément de NAC peut entraîner des effets bénéfiques différés après l'arrêt du traitement, lorsqu'il est administré en association avec certains nutraceutiques. Des études contrôlées par placebo de grande ampleur sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires, déterminer les doses optimales de NAC pour différents troubles psychiatriques et mieux étudier les utilisations complémentaires de la NAC en combinaison avec des stabilisateurs de l'humeur, des antipsychotiques et d'autres nutraceutiques visant à réduire le stress oxydatif et optimiser le fonctionnement de la mitochondrie.

Références :

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting. CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: a novel treatment target in psychiatry. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
12. Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability. Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
14. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187–9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices. Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict. 2006;15:105–10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia: Too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.